2012年主管藥師輔導：混懸劑

       混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。混懸劑中藥物微粒一般在0.5～10μm之間，小者可為0.1μm,大者可達50μm 或更大。混懸劑屬于熱力學不穩(wěn)定的粗分散體系，所用分散介質大多數為水，也可用植物油。

　　混懸劑的物理穩(wěn)定性
　　混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問題。混懸劑中藥物微粒分散度大，使混懸微粒具有較高的表面自由能而處于不穩(wěn)定狀態(tài)。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩(wěn)定性問題。

　　（一）混懸粒子的沉降速度
　　混懸劑中的微粒受重力作用產生沉降時，其沉降速度服從Stoke`s定律：V=2r²(ρ1-ρ2)g/9η式中，V—為沉降速度,cm／s；r—為微粒半徑,cm；ρ1和ρ2—分別為微粒和介質的密度,g／ml；g—為重力加速度,cm／s2；η—為分散介質的粘度,泊=g／cm•s，l泊=0.1Pa•s。由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質的密度差成正比，與分散介質的粘度成反比。混懸劑微粒沉降速度愈大，動力穩(wěn)定性就愈小。

　　增加混懸劑的動力穩(wěn)定性的主要方法是:

　　①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度；

　　②增加分散介質的粘度，以減小固體微粒與分散介質間的密度差，這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質粘度的同時，也減小了微粒與分散介質之間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。混懸劑中的微粒大小是不均勻的，大的微粒總是迅速沉降，細小微粒沉降速度很慢，細小微粒由于布朗運動，可長時間懸浮在介質中，使混懸劑長時間地保持混懸狀態(tài)。

　　（二）微粒的荷電與水化
　　混懸劑中微粒可因本身離解或吸附分散介質中的離子而荷電，具有雙電層結構，即有ζ-電勢。由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周圍可形成水化膜，這種水化作用的強弱隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結，使混懸劑穩(wěn)定。向混懸劑中加入少量的電解質，可以改變雙電層的構造和厚度，會影響混懸劑的聚結穩(wěn)定性并產生絮凝。疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對電解質更敏感。親水性藥物混懸劑微粒除荷電外，本身具有水化作用，受電解質的影響較小。

　　（三）絮凝與反絮凝
　　混懸劑中的微粒由于分散度大而具有很大的總表面積，因而微粒具有很高的表面由自能，這種高能狀態(tài)的微粒就有降低表面自由能的趨勢，表面自由能的改變可用2-4式表示： 　　（2-4） 　　式中，ΔF—為表面自由能的改變值；ΔA—為微粒總表面積的改變值；δs.L —為固液界面張力。對一定的混懸劑δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產生聚集。因此只有加入適當的電解質，使ζ電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力。ζ電勢降低一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。混懸微粒形成疏松聚集體的過程稱為絮凝（flocculation）, 加入的電解質稱為絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應控制ζ電勢在20～25mV范圍內，使其恰好能產生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價數的電解質，其中陰離子絮凝作用大于陽離子。電解質的絮凝效果與離子的價數有關，離子價數增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氰化物等。與非絮凝狀態(tài)比較，絮凝狀態(tài)具以下特點：沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經振搖后能迅速恢復均勻的混懸狀態(tài)。 　　向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過程稱為反絮凝。加入的電解質稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質與絮凝劑相同。 　　混懸劑的微粒間有靜電斥力，同時也存在著引力，即范德華力。當兩個運動的微粒接近時電荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒間相互作用能表示，如圖2-1所示，斥力的相互作用能以正號表示,即 A線；引力的相互作用能以負號表示，即 B線。兩種相互作用能之和為C線。當混懸劑中兩個微粒間的距離縮短至S點時，引力稍大于斥力，這是粒子間保持的最佳距離，這時粒子形成絮凝狀態(tài)。當粒子間的距離進一步縮短時，斥力明顯增加，當曲線距離達到m點時斥力最大，微粒間無法達到聚集而處于非絮凝狀態(tài)。受外界因素影響粒子間的距離很容易進一步縮短達到P點。在此點微粒之間產生強烈的相互吸引，以至于在強引力的作用下擠出粒子間的分散介質而使粒子結餅（cakeing），這時就無法再恢復混懸狀態(tài)。

　　（四）結晶增長與轉型

　　混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過程中，微粒的大小與數量在不斷變化，即小的微粒數目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。研究結果發(fā)現,其溶解度與微粒大小有關。藥物的微粒小于0.1μm時，這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程式表示： 　　

　　（2-5）㏒(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT 式中，S1、S2—分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度；σ—為表面張力；ρ—為固體藥物的密度；M—為分子量；R—為氣體常數；T—為絕對溫度。根據2-5式可知,當藥物處于微粉狀態(tài)時，若r2＜r1，r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1。混懸劑溶液在總體上是飽和溶液，但小微粒的溶解度大而在不斷的溶解，對于大微粒來說過飽和而不斷地增長變大。這時必須加入抑制劑以阻止結晶的溶解和生長，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。