1例62歲男性患者因進(jìn)行性呼吸困難、干咳和低熱3天就診。他于2年前曾因充血性心力衰竭住院。血壓(Bp)95／55 mmHg，心率110次／分，體溫37．9℃，呼吸周圍空氣時的血氧飽和度  (Sa02)為 86％。聽診雙側(cè)肺部有干、濕性羅音。胸部X線片顯示雙肺有提示肺水腫的浸潤陰影，心影增大。為確定該患者急性肺水腫的病因，制訂相應(yīng)的治療方法，應(yīng)怎樣對其進(jìn)行評估呢?
    臨床問題
    人類可發(fā)生下列兩類性質(zhì)根本不同的肺水腫：心源性肺水腫(亦稱流體靜力學(xué)或血流動力學(xué)肺水腫)和非心源性肺水腫(亦稱通透性增高肺水腫、急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征)。盡管二者病因明顯不同，但由于其臨床表現(xiàn)相似，心源性和非心源性肺水腫的鑒別有一定困難。
    明確急性肺水腫的病因?qū)ζ渲委熡兄匾�意義。雖然心源性肺水腫的基礎(chǔ)病因可能需其他治療(包括冠狀動脈血運(yùn)重建)，但該類肺水腫患者通常接受利尿藥和降低后負(fù)荷治療’。非心源性肺水腫病人如需機(jī)械通氣，應(yīng)采用低潮氣量(6 ml／kg預(yù)計(jì)體重)和低氣道壓(<30cm水柱)通氣。這種肺保護(hù)性通氣策略可降低急性肺損傷病人的死亡率。此外，對于嚴(yán)重膿毒癥病人，應(yīng)考慮使用重組活化蛋白C和小劑量氫化可的松。應(yīng)采用無創(chuàng)方法迅速確定急性肺水腫的病因，當(dāng)診斷不確定時，輔助使用肺動脈插管，有助于及時采取合理的治療措施。
    要正確診斷急性肺水腫，需要對肺內(nèi)微血管的液體交換有所了解(圖1)。在正常肺臟(圖1A)，液體和蛋白質(zhì)主要通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的小間隙漏出。從血循環(huán)濾人肺泡間隙的液體和溶質(zhì)通常并不進(jìn)入肺泡，因?yàn)榉闻萆掀ぜ?xì)胞之間的連接非常緊密。更確切地說，濾出的液體一旦進(jìn)入肺泡間隙，即問近端移動進(jìn)入支氣管血管周圍的間隙。在正常情況下，大多數(shù)濾人間質(zhì)的液體可通過淋巴回流再進(jìn)入體循環(huán)。分子較大的血漿蛋白移動受限。肺微循環(huán)中液體濾過的流體靜力壓，與肺毛細(xì)血管內(nèi)的流體靜力壓大致相等(圖 1A)，部分肺毛細(xì)血管內(nèi)的流體靜力壓被蛋白滲透壓梯度所抵消。

(圖1肺內(nèi)微血管液體交換生理學(xué)
在正常肺(A幅)，液體不斷從血管內(nèi)流入間質(zhì)腔，液體流出量取決于血管內(nèi)的流體靜力壓與蛋白質(zhì)滲透壓差以及毛細(xì)血管膜的通透性。下列Starling方程式說明液體濾過半透膜時，決定血管腔內(nèi)液體流出量的各因素：Q=K[(PmV- Ppmv)-(mv-pmv)]，Q=最終從血管內(nèi)流出的液體量，K=膜的通透性，Pmv：微血管內(nèi)的流體靜力壓，Ppmv二微血管周圍間質(zhì)內(nèi)的流體靜力壓，mv二循環(huán)內(nèi)的血漿蛋白滲透壓，pmv：微血管周圍間質(zhì)內(nèi)的蛋白滲透壓。當(dāng)微循環(huán)內(nèi)的流體靜力壓升高時，液體經(jīng)血管壁濾出的速度加快(B幅)。當(dāng)肺間質(zhì)壓超過胸膜壓，液體經(jīng)臟層胸膜進(jìn)入胸膜腔，產(chǎn)生胸腔積液。由于毛細(xì)血管內(nèi)皮的通透性仍保持正常，從血循環(huán)濾出的水腫液蛋白含量不高。肺泡腔內(nèi)水腫液的清除速度取決于通過肺泡上皮屏障的鈉和氯化物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)。鈉和氯化物重吸收的主要部位是上皮離子通道，該通道位于 I型和II型肺泡上皮細(xì)胞和遠(yuǎn)端氣道上皮細(xì)胞的頂膜。依靠位于II型肺泡上皮細(xì)胞基側(cè)膜的Na/K-ATP酶，鈉被主動排入肺泡間隙。水被動流動，可能通過水通道蛋白(aquaporins)，此蛋白是水通道，已發(fā)現(xiàn)主要位于I型肺泡上皮細(xì)胞。直接或間接肺損傷(包括急性呼吸窘迫綜合征)引起微血管膜通透性增加時，發(fā)生非心源性肺水腫(C幅)，導(dǎo)致從血管腔移出的液體和蛋白量顯著增加。非心源性肺水腫的水腫液蛋白含量較高，是因?yàn)槲⒀�管膜的通透性增加，限制較大分子(例如血漿蛋白)外流的能力降低。肺泡充溢程度取決于間質(zhì)水腫的程度、肺泡上皮有無損傷以及肺泡上皮主動清除肺泡內(nèi)水腫液的能力。急性肺損傷造成的肺水腫，肺泡上皮受損通常導(dǎo)致對肺泡水腫液的清除能力降低，肺水腫消散較慢。)

    肺毛細(xì)血管內(nèi)的流體靜力壓迅速升高，導(dǎo)致跨血管液體濾出增加，這是急性心源性或容量—負(fù)荷增加性水腫(圖1B)的標(biāo)志。導(dǎo)致肺毛細(xì)血管流體靜力壓升高的原因通常是肺靜脈壓升高，后者往往又是左室舒張末壓和左房壓升高的結(jié)果。左房壓輕度升高<18-25mmHg)導(dǎo)致微血管周圍和支氣管血管周圍的質(zhì)間水腫’。左房壓進(jìn)一步升高(>25 mmHg)，蛋白質(zhì)含量少的水腫液突破肺泡上皮，涌人肺泡腔(圖1B)。
    相比之下，非心源性肺水腫是肺血管通透性增高所致，導(dǎo)致進(jìn)入肺間質(zhì)和氣腔的液體和蛋白量增加(圖1C)。非心源性肺水腫的水腫液蛋白質(zhì)含量較高，這是因?yàn)檠�管膜通透性增高�?dǎo)致血漿蛋白質(zhì)濾出增多。肺水腫液的凈潴留量取決于液體濾入率’與移出氣腔和肺間質(zhì)速率的平衡。策略和證據(jù)
    評估
    病史和體檢
    急性心源性與非心源性肺水腫的臨床表現(xiàn)相似。肺間質(zhì)水腫導(dǎo)致呼吸困難和呼吸急促。肺泡腔充滿液體導(dǎo)致動脈低血氧，還可能與咳嗽和咳泡沫樣痰相關(guān)。詢問病史的重點(diǎn)是確定導(dǎo)致肺水腫的基礎(chǔ)病。心源性肺水腫的常見病因包括心肌缺血(有或無心肌梗死)、慢性收縮性或舒張性心力衰竭病情惡化、二尖瓣或主動脈瓣功能不全，還要考慮容量負(fù)荷增加的問題。病人有典型的夜間陣發(fā)性呼吸困難或端坐呼吸病史，提示為心源性肺水腫。然而，無癥狀的心肌梗死或隱性心舒張功能障礙也可能表現(xiàn)為急性肺水腫，但病史提供的線索不多。
  相比之下，非心源性肺水腫與其他疾病相關(guān)，包括肺炎、膿毒癥、誤吸胃內(nèi)容物、需多次輸血液制品的嚴(yán)重創(chuàng)傷。病史中主要應(yīng)了解感染的癥狀和體征、伴嘔吐的意識水平降低、外傷，詳細(xì)了解用藥和攝食情況。遺憾的是，病史并不總能可靠地區(qū)分心源性與非心源性肺水腫。例如，急性心肌梗死(提示為心源性肺水腫)病人可伴發(fā)暈厥，或心臟停搏伴誤吸胃內(nèi)容物和非心源性肺水腫。相反，在嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染(提示為非心源性肺水腫)的病人中，補(bǔ)液可導(dǎo)致容量負(fù)荷增加和肺血管流體靜力壓增高引起的肺水腫。
    心源性肺水腫病人在接受心臟檢查時往往有異常發(fā)現(xiàn)。S3奔馬律是左室舒張末壓升高和左室功能不全病人相對特異的表現(xiàn)，如聽診發(fā)現(xiàn)病人有S，奔馬律提示為心源性肺水腫。S3奔馬律的特異性很高(90％-97％)，但敏感性低 (9％-51％)。敏感性范圍大可能反映體檢時很難識別出S，奔馬律。對于危重病人，由于機(jī)械通氣產(chǎn)生的胸腔內(nèi)聲音的干擾，通過聽診確定是否有S3奔馬律難度更大。
    關(guān)于心源性肺水腫其他檢查所見的敏感性和特異性的資料尚不足。當(dāng)病人有瓣膜狹窄或反流產(chǎn)生的雜音，應(yīng)高度懷疑為心源性肺水腫。頸靜脈擴(kuò)張、肝臟增大有觸痛和外周水腫提示中心靜脈壓(CVP)升高。但是，通過體檢評估危重病人的CVP可能有困難。同樣，外周水腫也不是左心衰所特有，也可見于肝或腎功能不全、右心衰或全身性感染。肺部檢查幫助不大，因?yàn)槿魏卧�因�(qū)е碌姆闻萸环e液都表現(xiàn)為吸氣時有捻發(fā)音，常常還有干羅音。腹部、盆腔和直腸檢查很重要。腹腔危象 (例如內(nèi)臟穿孔)可導(dǎo)致急性肺損傷伴非心源性肺水腫，而機(jī)械通氣的病人可能不能提供腹部癥狀的病史。對于非心源性肺水腫病人，即使沒有膿毒癥，其肢端也往往是溫暖的，而心源性肺水腫和心輸出量低病人的肢端通常是涼的。
  實(shí)驗(yàn)室檢查
  心電圖檢查結(jié)果可能提示心肌缺血或心肌梗死。肌鈣蛋白水平升高可能提示肌細(xì)胞損傷，但肌鈣蛋白水平升高也可見于沒有急性冠脈綜合征證據(jù)的嚴(yán)重膿毒癥病人。對于反應(yīng)遲鈍、有原因不明肺水腫的病人，電解質(zhì)、血清滲量檢測以及毒理學(xué)篩查有可能診斷出未曾想到的食人物。血清淀粉酶和脂肪酶升高提示急性胰腺炎。
    血漿腦型鈉尿肽(BNP)水平常用于對肺水腫的評估。BNP主要由心室分泌，心室壁受牽張或心內(nèi)壓升高刺激BNP分泌。在充血性心力衰竭病人中，血漿 BNP水平與左室舒張末壓18-21和肺動脈閉塞壓相關(guān)。根據(jù)同行評議專家組的意見， BNP<100pg／ml提示不大可能有心衰(陰性預(yù)測值>90％)，而BNP>500pg／ml提示可能有心衰(陽性預(yù)測值>90％)。但 BNP水平在100pg／ml-500pg／ml范圍時，對鑒別診斷價值不大。
    判讀危重病人的BNP水平需謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@類病人中BNP的預(yù)測價值還未確定。有些報(bào)告指出，即使沒有心衰，危重的BNP在100 pg／ml-500pg／ml范圍很常見。在1項(xiàng)研究報(bào)告中，8例左室功能正常的膿毒癥病人均為BNP>500pe／ml。因此，如果危重病人的 BNP<i00pS／ml，則BNP測量值最有用。腎衰病人的BNP也可升高，與是否有心衰無關(guān)。有人建議，當(dāng)腎小球?yàn)V過率(CFR)估計(jì)值<60ml／min時，BNP<200pS／ml即可排除心衰。右心室也可分泌BNP，已有人報(bào)告急性肺栓塞、肺源性心臟病和肺動脈高壓病人的 BNP中度升高。
  胸部X片
  心源性和非心源性肺水腫發(fā)病機(jī)制不同，因此二者的后前位或便攜式前后位胸部X線片有某些可資鑒別的細(xì)微區(qū)別28-30(圖2)。1項(xiàng)研究對45例肺水腫患者進(jìn)行了分析，其病因根據(jù)臨床和肺水腫液標(biāo)本確定。在這項(xiàng)研究中，研究者采用基于胸部X線片特征(表1)的綜合評分，正確識別了87％的心源性肺水腫病人和60％的非心源性肺水腫病人。測量血管影的寬度有可能提高胸部X線片診斷的準(zhǔn)確度，但其在心源性和非心源性肺水腫鑒別診斷中的實(shí)用價值還有待研究。  
    胸部X線片診斷的準(zhǔn)確性有限，對此有多種解釋。只有當(dāng)肺含水量增至 30％時才能在X線片上看出肺水腫。任何可透過X線的物質(zhì)(例如肺泡出血、膿和支氣管肺泡癌)充滿氣腔，都可產(chǎn)生與肺水腫相似的X線影像。技術(shù)問題也能降低胸部X線片的敏感性和特異性，包括旋轉(zhuǎn)、吸氣、正壓通氣、病人的姿勢和膠片穿透不足或過度。醫(yī)師對胸部X線片的判讀也存在顯著的個體差異。

(圖2心源性和非心源性肺水腫患者的典型胸部X線片
A 幅是1例急性前壁心肌梗死和急性心源性肺水腫病人 (男性，51歲)的前后位胸部X線片。注意支氣管血管周間隙擴(kuò)大(箭頭)，間隔線(Kerley’s B線)明顯(箭)，腺泡區(qū)的不透X線性增加，并融合成明顯的實(shí)變。外周相對不受累是心源性肺水腫的常見特征。B幅是1例肺炎并發(fā)膿毒癥性休克和急性呼吸窘迫綜合征病人(女性，22歲)的前后位X線胸片，血培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽性。有伴支氣管含氣像(箭)的斑片狀浸潤和雙肺的彌漫性肺泡浸潤，這是非心源性肺水腫和急性肺損傷的特征，但并非其特異表現(xiàn)。雖然病變也累及左上葉，但受累相對較輕。無血管充血或肺血流重新分配證據(jù)。)

  超聲心動圖
  床旁經(jīng)胸超聲心動圖檢查可評估心肌和瓣膜的功能，有助于確定肺水腫的病因。1項(xiàng)研究納入49例患不明原因肺水腫或低血壓的危重病人，研究者采用二維經(jīng)胸超聲心動圖和肺動脈插管生成的數(shù)據(jù)評估左室功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)86％病人的兩項(xiàng)檢查結(jié)果一致。這些資料與危重病人的其他資料相結(jié)合38，提示對于通過病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和胸部X線片不能確定肺水腫病因的病人，應(yīng)首選經(jīng)胸超聲心動圖來評估左室和瓣膜功能。在某些危重病人中，經(jīng)胸超聲心動圖可能不能提供足夠的信息，而經(jīng)食管超聲心動圖檢查可能有幫助。有人報(bào)告危重病人經(jīng)食管超聲心動圖檢查的不良事件發(fā)生率為1％-5％，例如口咽出血、與鎮(zhèn)靜藥有關(guān)的低血壓、心律失常和飼管脫出。
雖然超聲心動圖檢查對于確定左室收縮功能障礙和瓣膜功能障礙有效，但確定左室舒張功能障礙的敏感性較差。因此，常規(guī)超聲心動圖檢查結(jié)果正常不能除外心源性肺水腫。較新的超聲心動圖檢查技術(shù)(例如二尖瓣環(huán)組織多普勒顯像)有可能用于確定左室舒張末壓和評估舒張功能障礙。
  肺動脈插管
  通過肺動脈插管評估肺動脈閉塞壓被認(rèn)為是確定急性肺水腫病因的金標(biāo)準(zhǔn)。通過肺動脈插管也可監(jiān)測治療過程中的心充盈壓、心輸出量和全身血管阻力。
肺動脈閉塞壓>18 mmHg提示心源性肺水腫或容量負(fù)荷增加造成的肺水腫。在最近發(fā)表的2項(xiàng)肺動脈插管處理心衰或危重病人的大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)發(fā)生率為 4.5％-9.5％。常見并發(fā)癥有插管部位血腫、動脈刺傷、出血、心律失常和血液感染，但無死亡。中心靜脈壓測量不能取代肺動脈插管，因?yàn)楝F(xiàn)有資料提示二者的相關(guān)性往往很差。中心靜脈壓升高而左房壓并不增高，可能反映急性或慢性肺動脈高壓和右室負(fù)荷增加。
    循序漸進(jìn)的診斷步驟
    我們的肺水腫鑒別診斷流程圖(圖 3)尚未獲得大家的認(rèn)可，它是根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)以及對鑒別肺水腫病因有價值的各種臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果資料制訂的。由于無創(chuàng)診斷方法不可避免會將一些病人錯誤分類，所以必須不斷反復(fù)地對病人進(jìn)行評估。雖然鑒別診斷流程圖是循序漸進(jìn)式的，但對危重病人的監(jiān)護(hù)是一個不斷變化的動態(tài)過程，往往需要同時進(jìn)行診斷和治療。因此，某些治療 (例如在沒有禁忌證情況下，給懷疑心源性肺水腫的病人使用利尿藥)可以在檢查(例如超聲心動圖)前憑經(jīng)驗(yàn)開始進(jìn)行。此外，大約10％的急性肺水腫病人存在多種原因的水腫。例如1例膿毒癥休克和急性肺損傷病人可能有因過度積極補(bǔ)液導(dǎo)致的容量超負(fù)荷或心肌功能不全，而1例充血性心力衰竭急性惡化的病人可能合并肺炎及其相關(guān)性急性肺損傷。對于病因不明或可能存在多種病因的肺水腫病人，可能必需插入肺動脈導(dǎo)管。對肺動脈插管及醫(yī)師的臨床評估進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在確定急性肺水腫病因方面插管優(yōu)于臨床評估’。但該研究是在臨床常規(guī)使用BNP和超聲心動圖檢查之前進(jìn)行的，這二項(xiàng)檢查都可增加無創(chuàng)檢查方法確定肺水腫病因的敏感性和特異性。

(心源性和非心源性肺水腫的臨床鑒別診斷流程圖)
    對急性肺水腫病人(例如本文小病歷描述的那例病人)的評估，應(yīng)從仔細(xì)的病史和體檢開始，要特別注意急性或慢性心臟病的癥狀和體征以及原發(fā)性肺臟疾病(例如肺炎)或非肺源性感染(例如腹膜炎)的證據(jù)。病人應(yīng)接受心電圖 (ECG)檢查以除外心肌缺血改變，雖然只有心肌缺血改變并不足以證明肺水腫是心源性的。有必要測定血漿BNP， BNP<100pg／ml時幫助最大，因?yàn)榇藭r不大可能有充血性心力衰竭。應(yīng)仔細(xì)觀察胸部X線片，注意有別于非心源性水腫、提示心源性肺水腫的特征 (例如心影擴(kuò)大和呈中心型分布的水腫)。如果仍不能確定診斷，經(jīng)胸超聲心動圖檢查能夠評估左室收縮功能和二尖瓣及主動脈瓣的功能。
    使用診斷流程圖中循序漸進(jìn)的方式，大多數(shù)急性肺水腫病人可以通過無創(chuàng)方法確診。一面進(jìn)行鑒別診斷，一面可進(jìn)行治療。例如如果懷疑病人有感染，在進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)后應(yīng)開始抗生素治療。同樣，如果病人需要機(jī)械通氣，而肺水腫的病因還不清楚，則建議采用低潮氣量通氣以保護(hù)肺臟。有些病人，特別是并發(fā)休克的肺水腫病人，需插入肺動脈導(dǎo)管以確定肺水腫病因和進(jìn)行有針對性的適當(dāng)治療。