肺結核是由什么原因引起的？

　　【發病原因】

　　結核菌屬于放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，為有致病力的耐酸菌。主要分為人、牛、鳥、鼠等型。對人有致病性者主要是人型菌，牛型菌少有感染。結核菌形態細長彎曲，兩端鈍圓，無芽孢或莢膜，無鞭毛，長約1～5μm，寬0.2～0.5μm。在標本中呈分散狀或成堆或互相排列成鏈狀。結核桿菌為需氧菌，在缺氧情況下不繁殖，但仍能生存較長時間。在良好的條件下，約18～24h繁殖一代，菌體脂質成分約占其重量的1/4，染色時呈耐酸性。結核菌對干燥和強酸、強堿的抵抗力很強，能較長期存在于外界環境中，在痰內可存活20～30h，陰濕處存活6～8個月。但對濕熱的抵抗力很低，煮沸5min或在陽光下直接曝曬2h即可殺滅。紫外線消毒效果較好。人型與牛型結核菌株皆是專性寄生物，分別以人與牛類為天然儲存宿主。兩者對人、猴和豚鼠有同等強度的致病力。結核菌對藥物的耐藥性，可由菌群中先天耐藥菌發展而形成，也可由于在人體中單獨使用一種抗結核藥而較快產生對該藥的耐藥性，即獲得耐藥菌。耐藥菌可造成治療上的困難，影響療效。結核桿菌長期接觸鏈霉素還可以產生依賴性，即所謂賴藥性，但賴藥菌在臨床上很少見。

　　結核菌

　　屬放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，其中引起人類結核病的主要為人型結核菌，牛型感染少見。結核菌為需氧菌，不易染色，經品紅加熱染色后，即使用酸性酒精沖洗亦不能脫色，故稱為抗酸桿菌;鏡檢呈細長、略彎的桿菌。對外界抵抗力較強，在陰濕處能生存5個月以上;但在陽光曝曬2小時，5%～12%甲酚皂(來蘇)溶液接觸2～12小時，70%酒精接觸2分鐘，或煮沸1分鐘，即可被殺滅。最簡便的滅菌方法是直接焚毀帶有病菌的痰紙。結核菌生長緩慢，增殖一代需15～20小時，生長成可見的菌落一般需4～6周，至少亦需3周。

　　結核菌菌壁為含有高分子量的脂肪酸、脂質、蛋白質及多糖類組成的復合成分，與其致病力、免疫反應有關。在人體內，脂質能引起單核細胞、上皮樣細胞及淋巴細胞浸潤而形成結核結節;蛋白質可引起過敏反應，中性粒細胞及單核細胞浸潤;多糖類則參與某些免疫反應(如凝集反應)。結核菌分為人型、牛型及鼠型等種類。前兩型(尤以人型，標準菌株H37Rv)為人類結核病的主要病原菌，人型與牛型菌形態相似，對豚鼠均有較強致病力，但人型菌對家兔免疫致病力則遠較牛型菌為強。人型菌可產生煙酸，而牛型菌的煙酸試驗多呈陰性。飲用未經消毒的帶有牛型結核菌的牛服，可能引起腸道結核感染。

　　A群：生長繁殖旺盛，存在于細胞外，致病力強，傳染性大，多在疾病的早期活動性病灶內、空洞壁內或人洞內，易被抗結核藥物所殺滅，尤以異煙肼效果最好，起主要殺菌作用，鏈霉素及利福平亦有效，但不及前者。B群：為細胞內菌，存在于巨噬細胞內，細菌得到酸性細胞質的保護能夠生長，但繁殖緩慢，吡嗪酰胺在pH<5.5時，殺菌效果較好。C群：為偶爾繁殖菌，存在于干酪壞死灶內，生長環境對細菌不利，結核菌常呈休眠狀態，僅偶爾發生短暫的生長繁殖，僅對少數藥物如利福平敏感。B群與C群菌為頑固菌，常為日后復發的根源，僅暫時休眠，可能存活數月、數年。亦稱“持續存活菌”。D群：為休眠菌，病灶中有少量結核菌完全處于休眠狀態，無致病力及傳染性，對人體無害。任何藥物對其作用，多數自然死亡或被吞噬殺滅，很少復發。

　　上述按細菌生長繁殖分組對藥物選擇有一定指導意義。

　　在繁殖過程中，結核菌由于染色體基因突變而產生耐藥性。耐藥性是結核菌的重要生物學特性，關系到治療的成敗。天然耐藥菌繼續生長繁殖，最終菌群中以耐藥菌為主(敏感菌被藥物淘汰)，抗結核藥物即失效，此種因基因突變而出現的極少量天然耐藥菌(自然變異)，通常不致引起嚴重后果。另一種發生耐藥性的機制是藥物與結核菌接觸后，有的細菌發生誘導變異，逐漸能適應在含藥環境中繼續生存(繼發耐藥)。在固體培養基中每毫升含異煙肼(INH)1μg，鏈霉素(SM)10μg或利福平(RFP)50μg能生長的結核菌分別稱為各該藥的耐藥菌。耐INH菌株對動物的致病力是顯著減弱，耐SM菌的致病力一般不降低，耐RFP菌有不同程度降低，對RFP及INH同時耐藥的結核菌，其致病力降你較單一耐INH者更顯著。

　　患者以往未用過某藥，但其痰菌對該藥耐藥，稱原始耐藥菌感染。長期不合理用藥，經淘汰或誘導機制出現耐藥菌，稱繼發耐藥。復治患者中很多為繼發耐藥病例。近年來對多種藥物耐藥結核菌日漸增多，成為臨床上很難治愈的病例。任何藥物聯合錯誤、藥物劑量不足、用藥不規則、中斷治療或過早停藥等，均可導致細菌耐藥。發生耐藥的后果必然是近期治療失敗或遠期復發。因此避免與克服細菌耐藥，是結核病化學治療成功的關鍵。

　　臨床上的陽性痰菌培養中約有5%為非結核分枝桿菌(除結核分枝桿菌與麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌)，亦是抗酸桿菌，廣泛存在于自然界，當機體免疫受損時，可引起肺內及肺外感染，其臨床表現酷似結核病，但多數對抗結核藥耐藥。此種非結核分枝桿菌的生物學特性與結核菌不盡相同，例如能在28℃生長，菌落光滑，煙酸試驗陰性，耐藥接觸試驗陽性，對豚鼠無致病力等。

　　感染途徑

　　呼吸道感染是肺結核的主要感染途徑，飛沫感染為最常見的方式。傳染源主要是排菌的肺結核患者(尤其是痰涂片陽性、未經治療者)的痰液。健康人吸入患者咳嗽、打噴啑時噴出的飛沫而受感染。小于10μg的痰滴可進入肺泡腔，或因其重量輕而飄浮于空氣中較長時間，在室內通風不良環境中的帶菌飛沫，亦可被吸入引起感染。感染的次要途徑是經消化道進入體內。少量、毒力弱的結核菌多能被人體免疫防御機制所殺滅。僅當受大量毒力強的結核菌侵襲而機體免疫力不足時，感染后才能發病。其他感染途徑，如經皮膚、泌尿生殖系統等，均很少見。

　　結核病的基本病理變化

　　人體免疫力及變態反應性、結核菌入侵的數量及其毒力，與結核病變的性質、范圍，從一種病理類型轉變為另一類型的可能性與速度均有密切關系。因此病變過程相當復雜，基本病理變化亦不一定全部出現在結核患者的肺部。

　　(一)滲出為主的病變

　　表現為充血、水腫與白細胞浸潤。早期滲出性病變中有嗜中性粒細胞，以后逐漸被單核細胞(吞噬細胞)所代替。在大單核細胞內可見到吞入的結核菌。滲出性病變通常出現在結核炎癥的早期或病灶惡化時，亦可見于漿膜結核。當病情好轉時，滲出性病變可完全消散吸收。

　　(二)增生為主的病變

　　開始時可有一短暫的滲出階段。當大單核細胞吞噬并消化了結核菌后，菌的磷脂成分使大單核細胞形態變大而扁平，類似上皮細胞，稱“類上皮細胞”。類上皮細胞聚集成團，中央可出現朗漢斯巨細胞。后者可將結核菌抗原的信息傳遞給淋巴細胞，在其外圍常有較多的淋巴細胞，形成典型的結核結節，為結核病的特征性病變，“結核”也因此得名。結核結節中通常不易找到結核菌。增生為主的病變多發生在菌量較少、人體細胞介導免疫占優勢的情況下。

　　(三)變質為主的病變(干酪樣壞死)

　　常發生在滲出或增生性病變的基礎上。若機體抵抗力降低、菌量過多、變態反應強烈，滲出性病變中結核菌戰勝巨噬細胞后不斷繁殖，使細胞混濁腫脹后，發生脂肪變性，溶解碎裂，直至細胞壞死。炎癥細胞死后釋放蛋白溶解酶，使組織溶解壞死，形成凝固性壞死。因含多量脂質使病灶在肉眼觀察下呈黃灰色，質松而脆，狀似干酪，故名干酪樣壞死。鏡檢可見一片凝固的、染成伊紅色的、無結核的壞死組織。

　　上述三種病變可同時存在于一個肺部病灶史，但通常有一種是主要的。例如在滲出性及增生性病變的中央，可出現少量干酪樣壞死;而變質為主的病變，常同時伴有程度不同的滲出與結核結節的形成。

　　【發病機制】

　　1891年koch對健康豚鼠皮下注入結核菌，在2～3周后，局部出現紅腫、潰瘍，局部淋巴結腫大，病變隨即發生壞死和血行播散，大部豚鼠終因周身血行播散而死亡。但經過這一感染后未死亡的豚鼠，再次注入等量結核菌則于2～3天后局部出現劇烈的反應，注射處出現紅腫、硬結，迅速形成潰瘍，但不久潰瘍即結痂，且病變局限，局部淋巴結不腫大。再感染后劇烈的局部病灶反應，表示機體的變態反應，而病灶趨于局限不出現播散，當屬獲得免疫力的證據。這種初染和再感染不同反應的所謂koch現象，一直被用來解釋人的原發性結核和繼發性結核的不同的發病機制。

　　1.免疫 人體對結核菌的免疫以細胞免疫為主。結核菌的細胞免疫主要依賴致敏的淋巴細胞(T細胞)與特異性抗原結合后釋放出的細胞活性物質。如趨化因子吸引一般淋巴細胞聚集在抗原部位;巨噬細胞激活因子可加強吞噬和銷毀結核菌作用，轉移因子使吸引來的淋巴細胞轉化為致敏淋巴細胞等。這種特異性免疫有：①控制結核菌的繁殖;②增加機體破壞結核菌的能力，使細菌減少;③控制結核菌在體內的播散等三種作用。

　　2.變態反應 結核菌致敏的機體，在局部注射結核抗原后24～72h，局部出現紅腫、硬結，組織學上顯示大量淋巴細胞浸潤，為機體對結核抗原所表現的Ⅳ型遲發型變態反應。變態反應產生腫塊有將結核菌限制在局部的作用。同免疫力相平行和一致。但另一方面，變態反應特別是當其反應過強時會直接或間接引起顯著組織損傷，成為結核病免疫發病機制的重要一環。

　　基本病變的組織形態 結核病的基本病變是一種炎癥反應，可同時發生充血、滲出、壞死和增生等組織學改變。

　　人體的反應性

　　(一)免疫與變態反應

　　人體對結核菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特異性的。接種卡介菌或經過結核菌感染后所獲得的免疫力(后天性免疫力)則具有特異性，能將入侵的結核菌殺死或嚴密包圍，制止其擴散，使病灶愈合。獲得性免疫顯著強于自然免疫，但二者對防止結核病的保護作用是相對的。人體感染結核菌后，因具有免疫力而不發展成結核病。鍛煉身體有助于增強免疫;反之，麻疹、糖尿病、矽肺、艾滋病及其他慢性疾病營養不良或使用糖皮質激素、免疫抑制劑等，減低人體免疫功能，容易受結核菌感染而發病，或使原先穩定的病灶重新活動。年齡可影響人對結核感染的自然抵抗力，老人與幼兒是易感者，與老年時細胞免疫低下及幼兒的細胞免疫系統尚不完善有關。

　　結核病的免疫主要是細胞免疫，表現為淋巴細胞的致敏與吞噬細胞功能的增強。入侵的結核菌被吞噬細胞吞噬后，經加工處理，將抗原信息傳遞給T淋巴細胞，使之致敏。當致的T淋巴細胞再次接觸結核菌，可釋出多種淋巴因子(包括趨化因子、巨噬細胞移動抑制因子、巨噬細胞激活因子等)，使巨噬細胞聚集在細菌周圍，吞噬并殺滅細菌，然后變成類上皮細胞及朗漢斯(Langhans)巨細胞，最終形成結核結節，使病變局限化。

　　結核菌侵入人體后4～8周，身體組織對結核菌及其代謝產物所發生的敏感反應稱為變態反應，與另一亞群T淋巴細胞釋放的炎性介質、皮膚反應因子及淋巴細胞毒素等有關。局部出現炎性滲出，甚至干酪壞死，常伴有發熱、乏力及食欲減退等全身癥狀。此時如用結核菌素作皮膚試驗(詳見下述)，可呈陽性反應。注射局部組織充血水腫，并有大量致敏的T淋巴細胞浸潤。人體對結核菌及其代謝產物的此種細胞免疫反應，屬于第Ⅳ型(遲發型)變態反應。感染結核菌后，尚可發生皮膚結節性紅斑、多發性關節炎或皰疹性結合膜炎等，均為結核病變態反應的表現，常發生于原發結核感染患者。

　　結核菌體的多肽、多糖復合物與反應有關，而其蠟質及結核蛋白則與變態反應有關。引起兩者的抗原成分不同，但免疫與變態反應則常同時存在。例如接種卡介苗后可產生免疫力，同時結核菌素反應(變態反應)亦轉為陽性。兩者的出現亦可能與機體不同T淋巴細胞亞群所產生的淋巴因子有關。免疫對人體起保護作用，而變態反應則通常伴有組織破壞，對細菌亦不利。嚴重疾病、營養不良或使用免疫抑制藥物，均可削弱免疫力，變態反應也同時受到抑制，表現為對結核菌試驗的無反應。當全身情況改善或停用抑制免疫反應的藥物后，隨著免疫與變態反應的恢復，結核菌素反應亦變為陽性。免疫與變態反應有時亦不盡平行，與人體復雜的內外環境、藥物的影響，以及感染菌量及毒力等因素有關�？傊�，入侵結核菌的數量、毒力及人體免疫力、變態反應的高低，決定感染后結核病的發生、發展與轉歸。人體抵抗力處于劣勢時，結核病常易于發展;反之，感染后不易發病，即使發病亦比較輕，且易治愈。

　　(二)初感染與再感染

　　給豚鼠安次接種一定量的結核菌，最初幾天可無明顯反應，約10～14天之后，注射局部發生紅腫，逐漸形成潰瘍，經久不愈，結核菌大量繁殖，到達局部淋巴結，并沿淋巴結及血液循環向全身播散，豚鼠易于死亡，表明豚鼠對結核菌無免疫力。

　　如將同量結核菌注入4～6周前已受少量結核菌感染的豚鼠體內，則所發生的反應顯然與上述不同。注射后，動物高熱，2～3天之后，注射局部出現組織紅腫、潰瘍、壞死等劇烈之反應，但不久即可愈合、結痂、局部淋巴結并不腫大，不發生全身性結核播散，亦不致死亡。這種由于再感染引起的局部劇烈變態反應，通常易愈合，亦無全身播散，均為豚鼠對結核菌已具有免疫力的結果。機體對結核菌再感染與初感染所表現出不同反應的現象，稱為科赫(Koch)現象。

　　肺部首次(常為小兒)感染結核菌后(初感染)，細菌被吞噬細胞攜至肺門淋巴結(淋巴結腫大)，并可全身播散(隱性菌血癥)，此時若機體免疫力低下，可能發展為原發性進行性結核病。但在成人(往往在兒童時期已受過輕度結核感染，或已接種卡介苗)，機體已有定的免疫力，此時的再感染，多不引起局部淋巴結腫大，亦不易發生全身播散，而在再感染局部發生劇烈組織反應，病灶多滲出性，甚至干酪樣壞死、溶化而形成空洞。

　　結核病變的轉歸

　　干酪樣壞死病灶中結核菌大量繁殖引起液化，與中性粒細胞及大單核細胞浸潤有關。液化的干酪樣壞死物部分可被吸收，部分由支氣管排出后形成空洞，或在肺內引起支氣管播散。當人體免疫力增強及使用抗結核藥物治療，病灶可逐漸愈合。滲出性病灶通過單核-吞噬細胞系統的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕，較小的干酪樣壞死或增生性病變亦可經治療后縮小、吸收，僅留下輕微纖維瘢痕。病灶在愈合過程中常伴有纖維組織增生，形成條索狀瘢痕。干酪樣病灶亦可因失水、收縮及鈣鹽沉著，最終形成鈣化灶而愈合。

　　結核病灶的播散與惡化

　　人體初次感染結核菌時，結核菌可被細胞吞噬，經淋巴管帶至肺門淋巴結，少量結核菌可進入血循環播散至全身，但可能并無顯著臨床癥狀(隱性菌血癥)。若壞死病灶侵蝕血管，結核菌可通過血循環，引起包括肺在內的全身粟粒型結核，如腦膜、骨、腎結核等。肺內結核菌可沿支氣管播散，在肺的其他部位形成新的結核病灶。吞入大量含結核菌的痰進入胃腸道，亦可引起腸結核、腹膜結核等。肺結核可直接擴展至胸膜引起結核性胸膜炎。

　　結核病理改變的演變與機體全身免疫功能及肺局部免疫力的強弱有關。纖維化是免疫力強的表現，而空洞形成則常表示其免疫力低下。