一、主要用于控制癥狀的抗瘧藥

    此類藥物是主要殺滅紅細胞內期瘧原蟲的藥物。

    氯喹

    氯喹（chlorquine）是人工合成的4-氨喹啉類衍生物。

    「藥理作用和臨床應用」

    1.抗瘧作用氯喹對間日瘧和三日瘧原蟲，以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細胞內期的裂殖體有殺滅作用。能迅速治愈惡性瘧；有效地控制間日瘧的癥狀發作，也可用于癥狀抑制性預防。其特點是療效高、生效快。多數病例在用藥后24～48小時內發作停止，48～72小時內血中瘧原蟲消失。由于此藥在體內代謝和排泄都很緩慢，加之在內臟組織中的分布量大，停藥后可逐漸釋放入血，故作用持久。用于間日瘧，癥狀復發較遲。用于癥狀抑制性預防，每周服藥一次即可。其本身毒性小，與伯氨喹合用時不增加后者的毒性。對紅細胞外期無效，既不能作病因性預防，也不能根治間日瘧。

    氯喹抗瘧作用機制復雜。應用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機制。氯喹可插入DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復合物，影響DNA復制和RNA轉錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。再者，氯喹為弱堿性藥物，大量進入瘧原蟲體內，必然使其細胞液的PH值增大，形成對蛋白質分解酶不利的環境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。瘧原蟲對氯喹耐藥性的發生，可能與其從體內排出藥物增多和代謝加速有關。

    2.抗腸道外阿米巴病作用氯喹對阿米巴痢疾無效。但由于它在肝組織內分布的濃度比血藥濃度高數百倍，對阿米巴肝膿腫有效。詳見第四十六章。

    3.其他作用氯喹偶而用于類風濕性關節炎，也常用于碟形紅斑狼瘡。但對后者的療效尚無定論，而且用量大，易引起毒性反應。

    「不良反應」氯喹用于治療瘧疾時，一般能良好耐受，僅有輕度頭暈、頭痛、胃腸不適和皮疹等，停藥后迅速消失。大劑量、長療程用藥可引起視力障礙，以及對肝臟和腎臟的損害。

    奎寧

    奎寧（quinine）是從金雞納樹皮中提得的一種生物堿。金雞納樹原產南美洲，自古當地居民即用其樹皮治療瘧疾。1820年分離出奎寧后，迅即用于臨床，曾是治療瘧疾的主要藥物。自合成氯喹等藥后，奎寧已不作首選抗瘧藥用。但當今氯喹的耐藥性問題日趨嚴重，因而奎寧又被重視。

    「抗瘧作用和臨床應用」奎寧對各種瘧原蟲的紅細胞內期滋養體有殺滅作用，能控制臨床癥狀。但療效不及氯喹而毒性較大。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是嚴重的腦型瘧。奎寧在肝內迅速氧化失活并由腎排出，加之毒性較大，因此不用于癥狀抑制性預防。對紅細胞外期無效，對配子體亦無明顯作用。

    「不良反應」

    1.金雞納反應表現為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發生暫時性耳聾。因為奎寧得自金雞納樹皮，金雞納樹的其他生物堿也有此反應，故稱金雞納反應。

    2.心肌抑制作用奎寧降低心肌收縮力、減慢傳導和延長心肌不應期。但不及其D-異構體奎尼丁的作用明顯。靜脈注射時可致血壓下降和致死性心律失常。用于危急病例時，僅可靜脈滴注。

    3.特異質反應少數惡性瘧患者即使應用很小劑量也能引起急性溶血，發生寒戰、高熱、背痛、血紅蛋白尿（黑尿）和急性腎功能衰竭，甚至死亡。

    4.子宮興奮作用 奎寧對妊娠子宮有興奮作用，故孕婦忌用。

    5.中樞神經抑制有微弱的解熱鎮痛作用。也可引起頭暈、精神不振等癥狀。

    甲氟喹

    甲氟喹（mefloquine）和奎寧都屬喹啉-甲醇衍生物。鑒于奎寧對耐多藥蟲株至少還保留部分抗瘧作用，通過改變奎寧的結構而獲得甲氟喹。

    甲氟喹也是一種殺瘧原蟲紅細胞內期滋養體的藥物。用于控制癥狀，生效較慢。在某些地區已發現惡性瘧對此藥產生耐藥性，但與奎寧和氯喹之間并無必然的交叉耐藥關系。單獨或與長效磺胺和乙胺嘧啶合用，對耐多藥惡性瘧蟲株感染有一定療效。

    甲氟喹的另一特點是血漿半衰期較長（約30天），可能是其在體內有肝腸循環的緣故。用于癥狀抑制性預防，每2周給藥一次。

    青蒿素和蒿甲醚

    青蒿素和蒿甲醚

    青蒿素（artemisinin，qinhaosu）是從黃花蒿（Artemisia annua L.）及其變種大頭黃花蒿中提取的一種倍半萜內酯過氧化物。是根據中醫“青蒿截瘧”的記載而發掘出的新型抗瘧藥。應將黃花蒿與同屬另一植物青蒿（A.apiacea）相區別，后者不含青蒿素，無抗瘧作用。由于對耐氯喹蟲株感染有效，青蒿素受到國內、外廣泛重視。

    「抗瘧作用和臨床應用」青蒿素對紅細胞內期滋養體有殺滅作用，對紅細胞外期無效。用于治療間日瘧和惡性瘧，即期癥狀控制率可達100%.與氯喹只有低度交叉耐藥性，用于耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。青蒿素可透過血腦屏障，對兇險的腦型瘧疾有良好搶救效果。

    青蒿素也可誘發耐藥性，但比氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發生。

    青蒿素治療瘧疾最大的缺點是復發率高，口服給藥時近期復發率可達30%以上。這可能與其在體內消除快，代謝產物無抗瘧活性有關。與伯氨喹合用，可使復發率降至10%左右。

    蒿甲醚（artemether）為青蒿素的12-β-甲基二氫衍生物。其溶解度較大，可制成澄明的油針劑注射給藥。抗瘧活性比青蒿素強，近期復發率比青蒿素低（8%），與伯氨喹合用，可進一步降低復發率。

    「不良反應」不良反應少見，偶見四肢麻木感和心動過速。未見對重要內臟有損害作用。動物試驗中應用大劑量時，曾見骨髓抑制和肝損害，并有胚胎毒性作用。與青蒿素相比，蒿甲醚的不良反應較輕。

    二、主要用于控制復發和傳播的藥物

    伯氨喹

    伯氨喹（primaquine）是人工合成的8-氨喹啉類衍生物。

    「藥理作用和臨床作用」伯氨喹主要對間日瘧紅細胞外期（或休眠子）和各種瘧原蟲的配子體有較強的殺滅作用，是根治間日瘧和控制瘧疾傳播最有效的藥物。對紅細胞內期無效，不能控制瘧疾癥狀的發作。通常均需與氯喹等合用。瘧原蟲對此藥很少產生耐藥性。

    「不良反應」毒性較大是此藥的一大缺點，但目前尚無適當藥物可以取代之。治療量即可引起頭暈、惡心、嘔吐、紫紺、腹痛等。停藥后可消失。

    嚴重的反應是少數特異質者發生的急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥。現已查明，此特異質的本質是紅細胞內缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD），這是一種性聯染色體遺傳缺陷。因為伯氨喹的氧化代謝產物能引起氧化應激反應（oxidative stress），產生高鐵血紅蛋白、自由基和過氧化物，以及氧化型谷胱甘肽（GSSG）。正常時，在G6PD催化下，可迅速補充NADPH，后者使GSSG還原為谷胱甘肽（GSH）。GSH對紅細胞膜、血紅蛋白和紅細胞內的某些含巰基的酶有保護作用，使之免受伯氨喹氧化代謝物引起的氧化應激反應的損害。但紅細胞內缺乏G6PD的個體不能迅速補充NADPH，因此不能保護紅細胞而發生溶血。另一方面，也不能將高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。

    三、主要用于病因性預防的抗瘧藥

    乙胺嘧啶

    乙胺嘧啶（pyrimethamine）是目前用于病因性預防的首選藥。

    「藥理作用和臨床作用」乙胺嘧啶對惡性瘧和間日瘧某些蟲株的原發性紅細胞外期有抑制作用，用作病因預防藥，作用持久，服藥一次，預防作用可維持一周以上。對紅細胞內期的未成熟裂殖體也有抑制作用，對已成熟的裂殖體則無效。用于控制耐氯喹株惡性瘧的癥狀發作，生效較慢，常需在用藥后第二個無性增殖期才能顯效。此藥并不能直接殺滅配子體，但含藥血液隨配子體被按蚊吸入后，能阻止瘧原蟲在蚊體內的孢子增殖，起控制傳播的作用。

    「作用機制和聯合用藥」瘧原蟲不能利用環境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉變為四氫葉酸后，才能在合成核酸的過程中被利用。乙胺嘧啶對瘧原蟲的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，并能抑制其活性，從而阻止四氫葉酸的生成，阻礙核酸的合成。與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或砜類合用，在葉酸代謝的兩個環節上起雙重抑制作用，可收協同作用之效，且可延緩耐藥性的發生。因此，此藥常與半衰期相近的周效磺胺或氨苯砜合用。但近年已發現耐氯喹惡性瘧原蟲對乙胺嘧啶–周效磺胺合劑有交叉耐藥性。

    「不良反應」治療量時基本上不發生不良反應。此藥略帶甜味，易被兒童誤服而中毒，表現惡心、嘔吐、發熱、發紺、驚厥，甚至死亡。成人長期大量服用時，可因二氫葉酸還原酶受抑制而引起巨細胞性貧血。偶可引起皮疹。

    磺胺類和砜類

    磺胺類和砜類與PABA競爭二氫葉酸合成酶，從而抑制瘧原蟲二氫葉酸的合成。單用時效果較差，僅抑制紅細胞內期，主要用于耐氯喹的惡性瘧。對紅細胞外期無效。與乙胺嘧啶或TMP等二氫葉酸還原酶抑制劑合用，可增強療效。常用制劑為周效磺胺和氯苯砜。

    制劑及用法

    磷酸氯喹（chloroquine phosphate）口服，治療瘧疾（3日療法）：第1日先服1.0g，8小時后再服0.5g；第2，3日各0.5g.預防：0.5g/次，1次/周。

    硫酸奎寧（quinine sulfate）口服0.3～0.6g/次，3次/日，連續服5～7日。

    二鹽酸奎寧（quinine dihydrochloride）靜脈滴注：0.25～0.5g/次，用葡萄糖液稀釋成每ml含0.5～1.0mg后，靜脈緩慢滴注。切忌靜脈推注。

    甲氟喹（mefloquine）口服，用于耐多藥惡性瘧治療，成人1000～1500mg（鹽基）一次；兒童25mg/kg，一次。用于耐多藥惡性瘧預防，250mg/周，連用4周，以后每周125mg.

    青蒿素油混懸劑　肌內注射，間日瘧及惡性瘧總量為500～800mg，療程2～3天。

    磷酸伯氨喹（primaquine phosphate）口服，4日療法：52.8mg（4片）/日。連服4日。8日療法：39.6mg（3片）/日，連服8日。14日療法：26.4mg（2片）/日，連服14日。以上劑量均以其鹽基計算。

    乙胺嘧啶（pyrimethamine）病因性預防：口服，25mg/次，1次/周或50mg/次，1次/2周。

    防瘧片1號 每片含氨苯砜100mg，乙胺嘧啶20mg.每7日服1次，每次1片（首次連服2天，每天1片），可連續服用3個月。

    防瘧片2號 每片含周效磺胺250mg，乙胺嘧啶17.5mg.每10～15天服1次，每次2片（首次連服2天，每天2片）。連續服用不宜超過3個月。