一、影響核酸生物合成的藥物

又稱抗代謝藥，是模擬正常代謝物質(zhì)，如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等的化學(xué)結(jié)構(gòu)所合成的類似物，與有關(guān)代謝物質(zhì)發(fā)生特異性的拮抗作用，從而干擾核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖。它們是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期。

    5-氟尿嘧啶

    5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil，5-FU），是尿嘧啶5位的氫被氟取代的衍生物，是抗嘧啶藥。

    「藥理作用」在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。另外，5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能摻入RNa 中干擾蛋白質(zhì)合成，故對其他各期細(xì)胞也有作用。

    「體內(nèi)過程」口服吸收不規(guī)則。常靜脈給藥。分布于全身體液，腫瘤組織中的濃度較高，易進入腦脊液內(nèi)。由肝代謝滅活，變?yōu)镃O2和尿素分別由肺和尿排出。

    「不良反應(yīng)」主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害。

    「臨床應(yīng)用」對多種腫瘤有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。

圖49-4 幾種藥物阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié)

MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-頸嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶；
HU=羥基脲；6-TG=6-硫鳥嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷

    6-頸基嘌呤

    6-頸嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，為抗嘌呤藥。

    「藥理作用」在體內(nèi)先經(jīng)酶催化變成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝、阻礙核酸合成，對S期細(xì)胞及他期細(xì)胞有效。腫瘤細(xì)胞對6-MP可產(chǎn)生耐藥性，因耐藥性細(xì)胞中6-MP不易轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解之故。

    「體內(nèi)過程」口服吸收良好。分布到各組織，部分在肝內(nèi)經(jīng)黃嘌呤氧化酶催化為無效的硫尿酸（6-thiouric acid）與原形物一起由尿排泄。靜脈注射的t1/2約為90分鐘。抗痛風(fēng)藥別嘌醇可干擾6-MP變?yōu)榱蚰蛩幔�故能增�?-MP的抗腫瘤作用及毒性，合用時應(yīng)注意減量。

    「不良反應(yīng)」多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。

「臨床應(yīng)用」對兒童急性淋巴性白血病療效好，因起效慢，多作維持藥用。大劑量用于治療絨毛上皮癌有一定療效。

    甲氨蝶呤

    甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin），化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，是抗葉酸藥。

    「藥理作用」甲氨蝶呤對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影響DNA合成（圖49-4）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因為嘌呤環(huán)上的第2和第8碳原子是由FH4攜帶的一碳基團（如-CHO-，=C-）所供給，故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。

    「體內(nèi)過程」口服吸收良好。1小時內(nèi)血中濃度達峰值，3～7小時后已不能測到。與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率為50%；t1/2約2小時。由尿中排出的原形約50%；少量通過膽道從糞排出。MTX不易透過血腦屏障。

    「不良反應(yīng)」較多。可致口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白細(xì)胞、血小板減少以至全血象下降。也有脫發(fā)、皮炎等。孕婦可致畸胎、死胎。大劑量長期用藥可致肝、腎損害。

    「臨床應(yīng)用」用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。甲酰四氫葉酸能拮抗MTx 治療中的毒性反應(yīng)，現(xiàn)主張先用很大劑量MTX（3～5～25g/m2），以后再用甲酰四氫葉酸作為救援劑，以保護骨髓正常細(xì)胞，對成骨肉瘤等有良效。

    近年發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可對MTX產(chǎn)生耐藥性，主要是基因擴增產(chǎn)生更多二氫葉酸還原酶所致，也與MTX進入細(xì)胞減少等有關(guān)。

    阿糖胞苷

    「藥理作用」阿糖胞苷（cytarabine，AraC）在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。S期細(xì)胞對之最敏感，屬周期特異性藥物。

    「體內(nèi)過程」因不穩(wěn)定，口服易破壞。靜脈注射（5～10mg/kg）20分鐘后多數(shù)患者血中已測不到。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。

    「不良反應(yīng)」對骨髓的抑制可引起白細(xì)胞及血小板減少。久用后胃腸道反應(yīng)明顯。對肝功能有一定影響，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。

    「臨床應(yīng)用」治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病的有效藥物。對實體瘤單獨應(yīng)用療效不滿意。

    羥基脲

    H2N-CO-NHOH

    「藥理作用」羥基脲（hydroxycarbamide，hydroxyurea，HU）能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢�苷酸，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞。口服吸收很快，1小時血藥濃度達峰值，6小時消失。能透過紅細(xì)胞膜和血腦屏障。主要由腎排泄。

    「不良反應(yīng)」主要為抑制骨髓。也可有胃腸道反應(yīng)。可致畸胎，孕婦忌用，腎功能不良者慎用。

    「臨床應(yīng)用」對慢性粒細(xì)胞白血病有確效，也可用于急性變者。對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。用藥后可使瘤細(xì)胞集中于G1期，故常作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。

表49-1 其他常用抗代謝藥