二、直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物

    （一）烷化劑

    烷化劑（alkylating agents）又稱烴化劑，是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物。它們具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、頸基、羥基和磷酸基等起作用，常可形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，在下一次復(fù)制時(shí)，又可使核堿酸對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，重者可致細(xì)胞死亡（圖49-5）。

圖49－5　氮芥為例的烷化作用和DNA交叉聯(lián)結(jié)示意圖
氮芥為一雙（氯乙）胺化合物（R＝CH3）
（1）經(jīng)釋放Cl、分子間環(huán)化，形成不隱定的乙撐亞胺離子（叔胺）
（2）后，即刻打開環(huán)鏈而形成具有活性的碳鎓（caubonium）離子
（3）隨即與DNA－鳥嘌呤（4）的N－7反應(yīng)生成7－烷鳥嘌泠（5）N－7則可再轉(zhuǎn)
變?yōu)榧景種。具有雙功能基團(tuán)的烷化劑尚可進(jìn)行第二個(gè)環(huán)化（6）再產(chǎn)生一個(gè)碳鎓離子
（7）與另一條互補(bǔ)DNA鏈上的鳥嘌呤形成鏈間交叉聯(lián)結(jié)（8）

    氮 芥

    氮芥（chlorethamine，nitrogen mustard，mechlorethamine，HN2）是最早應(yīng)用的烷化劑，選擇性低，局部刺激性強(qiáng)，必須靜脈注射。作用迅速而短暫（數(shù)分鐘），但對(duì)骨髓等抑制的后果卻較久。目前主要利用其速效的特點(diǎn)，作為縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的化學(xué)治療，以及區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥或半身化療（壓迫主動(dòng)脈阻斷下身循環(huán)），治療頭頸部等腫瘤，以提高腫瘤局部的藥物濃度和減少毒性反應(yīng)。可有惡心、嘔吐、昡暈、視力減退、脫發(fā)、黃疸、月經(jīng)失調(diào)和皮疹等不良反應(yīng)。

    環(huán)磷酰胺

    環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，endoxan，cytoxan，CTX）為氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物（見圖49-6）。

圖49-6　環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝

    「藥理作用」環(huán)磷酰胺在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P-450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide），它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

    「體內(nèi)過程」口服吸收良好，1小時(shí)后血中藥物達(dá)峰濃度，17%～31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對(duì)腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mg/kg后，血漿t1/2約為6.5小時(shí)。在肝及肝癌組織中分布較多。

    「不良反應(yīng)」環(huán)磷酰胺可口服或注射；嘔吐、惡心反應(yīng)較輕，靜脈注射大劑量時(shí)仍多見；脫發(fā)發(fā)生率較其他烷化劑為高約30%～60%，多發(fā)生于服藥3～4周后；抑制骨髓，對(duì)粒細(xì)胞的影響更明顯；對(duì)膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影響肝功能，導(dǎo)致黃疸；還致凝血酶原減少；久用可致閉經(jīng)或精子減少。

    噻替派

    噻替派（thio-tepa，triethylene thiophosphoramide，TSPA）結(jié)構(gòu)中含三個(gè)乙撐亞胺基，能形成有活性的碳三離子與細(xì)胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合，影響瘤細(xì)胞的分裂。其選擇性較高，抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等，對(duì)骨髓有抑制作用，引起白細(xì)胞和血小板減少，但較氮芥輕。胃腸道反應(yīng)少見，局部刺激小，可作靜脈注射、肌內(nèi)注射及動(dòng)脈內(nèi)給藥與胸（腹）腔內(nèi)給藥。

    白消安

    白消安（busulfan）又名馬利蘭（myleran），屬磺酸酯類，在體內(nèi)解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細(xì)胞生成，對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著（緩解率80%～90%）。劑量提高可抑制全血象。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急性病變及急性白血病無效。對(duì)其他腫瘤療效不明顯。口服吸收良好。靜脈注射后2～3分鐘內(nèi)90%藥物自血中消失。絕大部分代謝成甲烷磺酸由尿排出。本藥的胃腸道反應(yīng)少，對(duì)骨髓有抑制作用。久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮，偶見出血、再生障礙性貧血及肺纖維化等嚴(yán)重反應(yīng)。

表49-2 其他常用烷化劑